計算藥物研發的新時代：Isomorphic Labs 發表 IsoDDE

醫療保健領域的人工智慧格局見證了關鍵性的轉變，隨著 Isomorphic Labs 推出了 Isomorphic Labs 藥物設計引擎（Isomorphic Labs Drug Design Engine，簡稱 IsoDDE）。這代表了超越廣受好評的 AlphaFold 3 的重大進化飛躍，IsoDDE 推動產業跨越了單純的結構預測，進入了高保真理性藥物設計（Rational drug design）的領域。這一發展標誌著從詢問「這個蛋白質長什麼樣？」到回答關鍵製藥問題的轉變：「我們該如何設計一個分子來治療它？」

對於 Creati.ai 團隊而言，這一公告強調了生成式生物學（Generative Biology）的快速成熟。雖然 AlphaFold 3 普及了結構數據的獲取，但 IsoDDE 解決了製藥研發（R&D）中複雜且混亂的現實問題，應對了諸如難以預測的結合位點以及潛在候選藥物的親和力（Affinity）等挑戰。

重新定義泛化（Generalization）的準確性

IsoDDE 的核心承諾在於其對「未見過」生物目標的泛化能力——即與公共訓練集中現有數據顯著不同的蛋白質和配體。在計算生物學中，模型通常難以處理「分佈外」（Out-of-distribution）數據，在熟悉的結構上表現良好，但在面對新型治療目標時則會失效。

Isomorphic Labs 報告指出，IsoDDE 在具挑戰性的「Runs N' Poses」基準測試中，準確度比 AlphaFold 3 提高了一倍以上。該基準測試專為測試模型在與訓練樣本不同的蛋白質-配體結構上的表現而設計。透過在此處脫穎而出，IsoDDE 展示了對於首創級（First-in-class）藥物研發至關重要的魯棒性，因為這些目標通常缺乏廣泛的歷史數據。

掌握蛋白質的動態本質

蛋白質不是靜態的雕像；它們是會改變形狀的動態實體。先前模型的一個主要限制是無法考慮「誘導契合（Induced fit）」——即蛋白質改變其結構以容納結合藥物的現象。IsoDDE 成功模擬了這些複雜的相互作用，包括「隱性口袋（cryptic pockets）」的開放。

隱性口袋是通常隱藏的結合位點，僅在特定配體結合時才會顯露。它們對於藥物獵人來說代表了一個金礦，因為它們提供了針對先前被認為「不可成藥」的致病蛋白質的替代方法。在一項對其能力的驚人驗證中，IsoDDE 僅使用蛋白質的氨基酸序列作為輸入，就自主地重現了最近在 Cereblon 蛋白上發現的隱性位點，該蛋白是癌症治療和蛋白質降解中的關鍵目標。

在生物製劑（Biologics）和抗體中的卓越表現

除了小分子，製藥產業正日益轉向生物製劑（Biologics），特別是抗體。設計這些複雜分子需要極其精確地預測抗體-抗原界面的結構。抗體的 CDR-H3 環因其高度的變異性和靈活性而特別臭名昭著，使其成為傳統計算方法的障礙。

IsoDDE 在預測抗體-抗原結構方面，展示了比 AlphaFold 3 高出 2.3 倍的準確度，以及比 Boltz-2 高出驚人的 19.8 倍。這一性能飛躍對於從頭開始（De novo）的抗體設計至關重要，有可能將篩選和優化生物候選藥物所需的時間從數月縮短至數天。

突破結合親和力障礙

或許最具商業價值的進展是 IsoDDE 在預測結合親和力（Binding affinity）方面的能力——這是衡量藥物與其目標結合強度的方法。歷史上，這一直是基於物理的方法（如自由能擾動，Free Energy Perturbation，簡稱 FEP）的領域。雖然準確，但 FEP 的計算成本高、速度慢，且需要高品質的晶體結構作為起點。

據報導，IsoDDE 達到或超過了這些「黃金標準」物理方法的準確度，但運作成本和速度僅為其一小部分。至關重要的是，它不需要實驗晶體結構即可開始分析。這使得研究人員能夠在投入昂貴的濕實驗室合成之前，快速在電腦模擬（In silico）中對數千個潛在候選藥物進行排序。

對比分析：IsoDDE vs. 現有方法

下表概述了新引擎、其前身以及傳統物理方法之間的主要性能差異。

對製藥產業的戰略意義

IsoDDE 的發布不僅是一個技術里程碑；它是一項驗證 Isomorphic Labs 商業模式的戰略資產。自從 DeepMind 拆分以來，該公司已與 Eli Lilly、Novartis 以及最近的 Johnson & Johnson 等製藥巨頭建立了引人注目的合作夥伴關係。這些合作建立在 AI 不僅能可視化生物學，還能設計解決方案的基礎之上。

該引擎已在內部部署，以推動 Isomorphic Labs 自己的候選藥物管線。執行長 Demis Hassabis 表示，該公司預計其首批 AI 設計的藥物將於 2026 年底進入臨床試驗。這一時間表表明了從數位原型到人體應用的快速過渡，這種速度在十年前是難以想像的。

從預測到處方

對於產業觀察者來說，「結構預測」與「藥物設計」之間的區別至關重要。AlphaFold 解決了靜態幾何問題。IsoDDE 則試圖解決功能性相互作用問題。藉由準確預測原子座落的位置，以及它們相互作用的強度和移動方式，IsoDDE 閉合了計算假設與生物現實之間的環路。

這種能力對於「盲測」口袋識別尤為重要。在沒有先驗知識的情況下掃描蛋白質表面並識別新型、可結合配體的口袋的能力，使科學家能夠從全新的角度攻擊疾病途徑。這種方法類似於在一個先前被認為堅不可摧的堡壘中找到後門。

結論

Isomorphic Labs 有效地提高了 AI 驅動醫療保健領域的標竿。透過解決藥物研發中的具體痛點——泛化、親和力預測和隱性口袋識別——IsoDDE 將自己定位為現代製藥研發中不可或缺的工具。

對於 Creati.ai 而言，這一發展信號表明生物學中的 AI 正從「炒作」階段過渡到「影響」階段。Isomorphic Labs 提供的指標表明，這些工具不再只是引人入勝的實驗，而是已經足夠強大，可以驅動商業藥物管線。當我們展望 2026 年底時，業界將密切關注這些誕生於矽片的預測是否能成功轉化為對患者安全有效的藥物。